小分子药物优势众多，新冠小分子药物开发意义重大
相比之下，小分子药物比大分子生物药物具有独特的优势：(1)小分子药物的靶点可分布在细胞内部或细胞外，而大分子生物药物一般只能作用于细胞表面；
（2）大多数小分子药物可以口服给药，而大分子生物药物一般情况下只能注射给药；
（3）小分子药物的制备工艺相对简单成熟，收率远高于大分子生物药物，成本也低于大分子；
（4）小分子药物对储存和运输的环境条件要求较低，便于储存或运输；
(5)一些小分子药物可以通过血脑屏障，但大分子生物药物几乎不可能。
随着全球疫情不断反复，小分子COVID-19药物的研发具有积极意义。
（1）从生产规模来看，小分子COVID-19药物的制备工艺相对简单、成熟，可以快速实现大规模批量生产，满足感染人数急剧增加的患者需求由疫情爆发引起的；
（2）在成本方面，小分子COVID-19药物成本较低，可以提高COVID-19患者的药物可及性；
（3）在用药便利性方面，大多数小分子COVID-19药物都是口服的，这大大增加了患者的依赖性；
（4）在储存和运输方面，小分子COVID-19药物对环境要求较低，可以快速、大规模分发。
3. COVID-19药品产业链核心制药企业
针对COVID-19的小分子药物研发蓬勃发展，中国药企表现活跃。很多企业及相关产品处于第一梯队。
在小分子药物方面，辉瑞、默克等取得了较为明显的疗效，并在全球得到广泛应用。国内关于君实VV116和真生物阿齐夫定的研究也正在紧锣密鼓地进行。
中和抗体方面，分布前三的分别为美国再生元/罗氏、葛兰素史克/维尔、礼来/君实，国内腾盛生物制药的BRII-196/BRII-198获批并列入第九版《新型冠状病毒肺炎》诊疗方案。
https://rmrbcmsonline.peopleapp.com/rb_recsys/img/2021/1020/8c79b6b25dd8668c36bf25d0d031b919_635121819602382848.jpeg
以下主要列出中国医药企业及相关产业链企业：
(1)君实生物——VV116
据公司2022年4月29日公告，VV116正处于国际多中心III期临床研究阶段，针对轻度、中度和中重度COVID-19患者的多项注册临床研究正在进行中。相关临床研究进展如下：
（1）针对中重度COVID-19，公司与合作伙伴望山望水正在进行一项国际多中心、随机、双盲III期临床研究，以评价VV116与标准治疗相比的有效性和安全性，并已已完成 第一位患者的入组和治疗将于 2022 年 3 月完成。
（2）针对轻中度COVID-19，公司与合作伙伴望山望水正在进行两项研究：一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II/III期临床研究（），旨在该研究评估VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学，该研究已于2022年3月在上海公共卫生临床中心完成首例患者的入组和给药，并已建立临床研究上海、重庆、河南、江苏、江西、辽宁、香港等地区设有研发中心；一项多中心、单盲、随机、对照 III 期临床研究（），旨在评估 VV116 与 /（即）在轻至中度 COVID-19 患者早期治疗中的疗效和安全性。该研究最近已启动。
(2)前沿生物学——
2022年4月28日，国家药品监督管理局药品审评中心同意前沿生物制药（南京）有限公司按照提交的临床方案开展抗COVID-19 3CL蛋白酶抑制剂的关键临床试验。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II/III 期临床研究，旨在评估 COVID-19 在住院患者中的疗效和安全性。
它是一种注射用新型冠状病毒（SARS-CoV-2）蛋白酶抑制剂，旨在用于治疗住院的 COVID-19 患者。具有明确的药物作用机制：蛋白酶抑制剂，靶向3CL蛋白酶。 3CL蛋白酶是一种半胱氨酸蛋白酶，也是冠状病毒中发现的主要蛋白酶。它参与病毒中pp1a和pp1ab蛋白的裂解，成为16个成熟的非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组 RNA 的合成。在病毒生命周期中发挥着重要作用。 3CL 蛋白酶抑制剂通过与 3CL 蛋白酶结合来抑制病毒复制，使其不再能够正常与底物结合。 3CL蛋白酶序列高度保守，其抑制剂可以在临床前研究中证明对包括在内的病毒的抵抗力。 -2 对主要突变株的抑制活性；同时，由于3CL蛋白酶没有人类同源物，因此具有良好的安全性。
截至2022年4月28日，公司在中国和美国的I期临床试验均为随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，旨在评价注射剂在健康人群中的疗效。科目。药物的安全性、耐受性和药代动力学特征。两项研究的初步数据分析表明：①注射剂的重复给药可以维持预测的有效抗病毒药物浓度； ②注射的安全性和耐受性良好。
（3）开拓药业-普鲁酰胺
开拓药业的是ACE2和降解剂，对COVID-19感染的整个周期（包括早期、中期和晚期）都有良好的效果。
4月6日，开拓药业公布了其自主研发的COVID-19口服药物普鲁胺治疗轻中度症状的全球多中心III期临床试验的最终分析结果。
数据显示，普克鲁胺有效降低了COVID-19患者（主要是Delta和变异株感染）的住院率/死亡率，特别是对于所有服药超过7天的患者以及中老年COVID-19患者具有高危因素，保护率达到100%%，具有统计显着性。同时，普克鲁胺可以显着降低COVID-19病毒载量，改善相关的COVID-19症状。普克鲁胺的安全性也得到进一步验证（适用于18岁以上成年男性和女性）。
(4) 真实生物——阿兹夫丁
阿齐夫定是最近最受公众关注的治疗COVID-19的口服药物。它最初是一种抗艾滋病毒药物。 2020 年 2 月，阿齐夫定被发现可有效对抗 COVID-19；同年4月，获国家药监局批准开展抗COVID-19Ⅲ期临床试验；目前，中国、巴西、俄罗斯三期临床试验已结束。
https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/15600093174/1000
2022年4月2日，真实生物应用三类交流会。 2022年4月16日，在中国医药发展大会上，中国医学科学院院士、中国工程院院士姜建东报告了阿齐夫定治疗糖尿病的研发现状和进展。 COVID-19 适应症。阿齐夫定是一种新型核医学。糖苷类抗病毒药物，口服5mg比瑞德西韦100mg静脉注射更有效。原因是它只在胸腺中被磷酸化，从而保护免疫系统，从化疗转变为免疫治疗，标本兼治。
2022年5月8日晚，华润双鹤宣布与河南瑞尔生物签署战略合作协议及委托加工生产“阿齐夫定片”框架协议。该协议有效期十年。根据华润双鹤与瑞尔生物的《战略合作协议》，双方将利用各自在人才储备、研发技术等方面的优势，在新产品、新技术、新工艺的研发方面进行合作，积极推动瑞尔生物创新研发产品的落地。同时，利用华润双鹤的营销网络，提升真生物制品在各终端的医疗覆盖，发展渠道增值服务。
(5)腾盛博耀——BRII-196/BRII-198
BRII-196/BRII-198（ + ）由腾盛博药、清华大学和深圳市第三人民医院联合研发，于2021年12月8日在中国上市，是首个上市的COVID-19中和抗体。它主要针对患有轻度至中度 COVID-19 感染且具有进展为重症的高风险因素的成人和青少年。该药物通过注射给药。 2021年12月12日，腾盛生物制药宣布，实验中和数据显示BRII-196/BRII-198（/联合疗法）对新型冠状病毒突变株有效。继续针对其他高度关注的 COVID-19 变体（包括 Delta 和 Delta+）进行中和活动。
（六）辉瑞产业链
辉瑞口服药于2021年12月22日通过美国FDA紧急使用申请，并于2022年2月11日获批在中国有条件上市。辉瑞年报显示，将2022年产量预测上调至1.2亿个疗程。从其商业化进程可以看出，美国和英国政府分别购买了2000万个和275万个疗程，并计划今年在美国交付2000万个疗程，两者都需要在2022年交付。此外，辉瑞还与药品专利池组织达成协议，可以将权利分配给仿制药公司生产并供应到全球95个国家，覆盖全球约53%的人口。预计产能将持续增加，市场潜力巨大。
辉瑞的产能规划直接推动了产业链上下游订单的释放。从订单来看，目前受益最大的顶级小分子CDMO公司是凯莱英和普腾。 2021年11月17日至2022年2月20日，凯莱英三度公告，获得小分子业务三笔大订单，总价值93.62亿元。此外，2021年11月30日和2022年2月11日，宝腾宣布两次收到国外大客户的CDMO订单，总计8.98亿美元（约合人民币57亿元）。
尽管和均表示不方便透露客户及产品相关信息，因为涉及客户商业机密。但结合业内可见的各类小分子药物的管线布局和时间点，市场普遍认为这些订单与辉瑞有关。而且，凯莱英、博腾此前都与辉瑞有过长期合作。
（七）默克产业链
默克公司的紧急使用申请于2021年11月15日在英国获得批准，美国于2021年11月30日获得批准。目前已在印度、印度尼西亚等国家获得紧急使用申请批准。采用核糖核苷类似物技术，主要作用机制是在病毒RNA复制过程中诱导突变。
2022年1月20日，MPP组织宣布与27家仿制药公司签署协议，生产默克公司的口服COVID-19抗病毒药物，并向105个低收入和中等收入国家供应。该协议允许仿制药制造商生产 API 和/或制剂。 27家企业中，5家企业以原料药为主，13家企业同时生产原料药和制剂，9家企业生产制剂。授权公司遍布全球，包括孟加拉国、中国、埃及/约旦、印度、印度尼西亚、肯尼亚、巴基斯坦、南非等11个国家。其中，已有5家中国制药企业入围该协议。复星医药、博瑞医药、龙泽药业、上海迪赛诺同时获得原料药和成品药生产许可。维亚生物旗下朗华药业拥有原料药和成品药同时生产的许可。 Xu 生产 API。值得注意的是，MPP牌照具有市场限制，主要面向低收入和中低收入国家，不包括中国、欧洲和美国等市场。因此，国内授权企业的最终销量增长取决于相关国际市场的开拓进度。
MPP带动上游产业链空间巨大。预计2023年全球供应将进一步释放，带动上游中间体及原料药及相关CDMO需求持续增加。除了五家授权企业外，中间供应商也将充分受益。由于原料和制剂受专利、注册等限制因素影响，未经授权的企业很难进入，而中间体可以直接对外销售。
不过，也值得注意的是，2022年5月3日，辉瑞发布了2022年第一季度报告。其中，辉瑞营收达到256.61亿美元，较2021年同期大幅增长77%。不过，约2022年第一季度销售额为15亿美元，低于此前市场预测的24.2亿美元。其中，美国市场销售额占比69%，为10.15亿美元，全球其他市场销售额为4.55亿美元。除了销量低于预期之外，还有富阳等问题，这里不予讨论。
最后，我们期待首个国产口服COVID-19药物早日获批，全球疫情早日结束。
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