Rituximab 仿制药与原研药使用中稳定性研究：案例分析
案例1：等人。对仿制药和原研药的使用稳定性进行了研究。该研究根据不同输液袋中储存温度、光照、不同稀释倍数和储存时间的偏差来设计产品。对制备的样品进行蛋白质含量、SEC、CEX、非还原性CE-SDS、肽图和CDC测试，以检查不同测试条件对蛋白质含量、分子大小变异、电荷变异、氧化、脱酰胺和效价的影响。影响。具体方法是将保质期最后一个月的三批产品放入聚丙烯（PP）或聚乙烯（PE）输液袋中，用0.9%氯化钠将样品稀释至临床最低浓度1 mg/mL，将它们放在 5&;在 3°C 下储存 14/30 天，然后在室温下再储存 24 小时。结果显示，31天内未观察到蛋白质浓度变化，表明在模拟临床使用条件下，蛋白质吸附或不溶性颗粒的形成可以忽略不计，其他物理、化学和生物活性保持不变。尽管用于模拟临床使用时间和处理的人工温度和光偏移远远超过实际发生的情况，但在 31 天的测试期结束时仍然满足所有产品验收标准，表明产品在使用过程中稀释和储存31天（5℃下30天，室温24小时）不会对产品质量产生明显影响。案例 2： 等人。探讨了用0.9%生理盐水稀释并在2-8°C保存的单克隆抗体的物理、化学和微生物稳定性。无菌条件下，与0.9%生理盐水混合，浓度为2mg/mL，2-8℃保存7天。在选定的时间点（24小时、96小时和168小时），通过pH、渗透压、浊度、动态光散射（DLS）、高效液相色谱-尺寸排阻色谱（SEC-HPLC）以及凝胶电泳和微生物测试评估稳定性。结果表明，测试过程中稀释液保持澄清无色，无可见颗粒； pH值和渗透压基本保持不变； SEC-HPLC和凝胶电泳分析结果表明，高分子量聚集体或低分子量片段也没有明显变化趋势；稀释后的产品储存30天后，测试样品中未发现细菌或真菌污染。这些分析表明，样品在无菌条件下稀释并在2-8°C保存7天时，理化性质没有变化，也没有微生物污染。
案例 3： 等人。探索在无菌条件下将 250 mL 盐水注射液稀释到聚烯烃袋中，以获得最终蛋白质浓度为 1 mg/mL 的样品。然后将含有样品的盐水袋储存在5℃的冰箱中。 3°C 或暴露于室温 (20°C &; 3°C) 自然光下。定期（0天、1天、2天、3天、4天、7天、14天）从样品袋中取样，进行外观、可见异物、不溶性颗粒（HIAC）、蛋白质含量（UV280）及时测定pH值进行检测，研究完成后取样进行SEC、还原CE-SDS、IEX、HIC和ELISA，并保存在-70℃下一起检测。研究结果显示，用生理盐水稀释后，两种温度下的可见颗粒均未发现异常，而不溶性颗粒结果显示，随着时间的推移，样品中均未发现≥10μm和≥25μm的明显颗粒。然而，发现≥2μm和≥5μm的颗粒从第7天开始显着增加。同时，两个温度下的HIC结果显示，氧化峰从第7天开始增加，IEX主峰的纯度结果从第7天开始增加。从7天开始出现一定程度的下降，SEC、还原CE-SDS和效价结果稳定，14天内没有变化趋势。上述结果表明，在5℃或室温下，它可以在聚烯烃输液袋中保存至少1周，而不会出现任何化学或物理不稳定性或颗粒聚集。
案例 4：Sarah 等人。针对贝伐珠单抗类似物 PF- (-bvzr,®) 在使用过程中的稳定性，设计了以下方案并得出相关结论： PF-产品使用 0.9% 氯化钠 中间稀释液为最终浓度为 1.4 和 16.5 mg/mL 的稀释液，代表临床低剂量和高剂量静脉输注。测试了三批药物和三种输液袋类型（聚烯烃、乙烯醋酸乙烯酯和聚氯乙烯）。为了模拟临床环境中可能的样品处理和给药条件，稀释的药物溶液最初在 25&;5°C 下储存 24&;2 小时，然后在 5&;3°C 下储存 1 周、2 周、4 周和之后6周，取样后的样品在25℃下保持24℃2小时后进行测试。 0:00 时的样品在 25°C 下保持 48 小时。每个时间点的采样均在生物安全柜中进行。输液袋中的细菌注射器样本。根据目视检查以及 pH、蛋白质浓度、颗粒含量、分子量变化和电荷变化以及效力的结果来评估物理化学和生物稳定性。使用了针对 PF 评估优化的多种分析技术，例如尺寸排阻色谱、非还原性 CE-SDS、阳离子交换色谱、远紫外圆二色光谱、差示扫描量热法和体外细胞生物学。化验。对于所有测试的浓度、药品批次、输液袋类型和时间点，蛋白质浓度没有显着变化，外观测试项目（颜色、澄清度和可见颗粒）也没有显着差异。在 6 周的研究期间，分子大小变异和电荷变异的结果保持稳定。亚可见粒子不存在稳定性问题。一级、二级或三级结构没有显着变化。最后，PF-的生物活性在整个研究期间保持不变。稀释后的抗体的理化结果和生物活性在2-8℃下稳定6周，表明稀释后的产品在特定的储存条件下可以在一定时间内保持稳定。本研究结论证明，该同类药物在实际使用温度和保存时间方面均优于原药。即根据EMA的产品特性总结，贝伐珠单抗临床溶液一旦配制好，可在2-8℃下保存30天，同类药物PF-可在2-8℃保存35天，再加上48小时。
从以上总结可以发现，国内外尚无专门针对静脉药物使用过程中的稳定性指导的指导文件，且上述文件仅对使用过程中的稳定性测试给出了一般性要求，并没有给出具体的测试。指导。案例分享中介绍了一些实验设计方案，根据方案进行实验，对实验结果进行分析后得出结论，涉及样品批次、规模、检验时间、检验方法、放置条件等因素，验收标准和分析方法。 。随着行业和技术的快速发展，我们也期待官方出台针对性的指导意见，供行业参考。
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