头颈部癌症治疗计划的个性化自动化：放疗质量提升的一步？
原始来源西拉，，，等人。 of in head-neck : 一个步骤 in ? 82（2021）7-16。
概括
对用于复杂头颈治疗的新型个性化自动规划系统进行全面的剂量测定和临床评估。研究对象是 15 名头颈患者。使用VMAT同时增加放疗剂量。两位放射肿瘤学家使用剂量体积直方图和盲法临床评估对临床上接受的手动生成 (MP) 和自动 (AP) 计划进行比较。比较了 MP 和 AP 的计划时间。使用 PTW-4D 模型和 1500 2D 阵列验证剂量精度。
使用个性化自动化创建的复杂头颈部计划在剂量一致性和正常组织的保存方面得到了全面改善。可行性模块允许 OAR 保留远远超出临床目标体积的剂量。
一、简介
在过去的二十年中，头颈癌（HNC）放射治疗的规划和实施取得了重大进展。调强放射治疗（IMRT）和图像引导技术的实施，以及多模态成像技术在肿瘤定位中的应用，减少了长期不良反应，提高了生活质量。体积旋转调强放射治疗 (VMAT) 是一项复杂的技术，可提供与固定野 IMRT 相似或更好的计划质量，但治疗时间大大缩短，可降低分次内移动的风险，并提高患者的生存率。舒适。
新版本的TPS（即TPS）目前正在研究新一代逆向规划的高级优化算法。特别是，个性化模块集成了一种称为可行性的先进技术，它可以估计 OAR 中可能的最佳节省，以便提前告知规划者治疗计划目标量的可实现性。这使得所有有风险的器官的计划目标体积可以根据每个患者的几何形状快速个性化，而不是使用基于模板的预定义初始目标体积。
本研究的目的是对其在 HNC 放射治疗中的应用进行全面的剂量测定和临床评估，其中同时使用多剂量处方、大的不规则形状靶区和多个相邻靶区。处于危险中的器官 (OAR) 是制定高质量计划的主要挑战。然后我们假设这些新的自动规划算法可以提高一致性和规划质量，并减少这些具有挑战性的治疗的工作量。
2. 材料与方法
2.1.患者群体、容量定义和剂量处方
回顾性选择了 15 名之前因明确目的接受过 VMAT 技术治疗的患者。患者呈现出不同的肿瘤部位和阶段，反映出不同临床情况的头颈规划具有挑战性。肿瘤分期和位置的详细信息如表1所示。
对所有患者进行了从主动脉弓顶点到主动脉弓水平的模拟CT扫描（CT），层厚为3毫米。临床靶体积 1 (CTV1) 定义为从边缘延伸 5-15 mm 的总肿瘤体积，根据解剖边界进行编辑。临床靶区 2 (CTV2) 被认为是淋巴引流的高风险。临床靶区 3 (CTV3) 包括低风险淋巴结区域。 CT 扫描中淋巴结直径≥1 cm 或 PET-CT 中显示代谢活动增加的任何病例均被视为涉及。淋巴结区域及其解剖边界的选择是基于等人提出的分类。在 CTV 中添加各向同性 4 mm 外部膨胀余量，以获得相应的计划目标体积 (PTV)。
考虑的 OAR 是：脊髓、脑干、腮腺、视丘脑、眼睛、晶状体、视神经、下颌骨、甲状腺、食道和咽收缩肌。对于串行OAR（脊髓、脑干和视丘脑），通过将相应结构在各个方向上扩展5毫米来获得计划的危险器官体积（OAR）。在这些情况下，0.03 cc 的剂量被视为最大剂量。
根据SIB技术，三个PTV以30次同时照射。 PTV1、PTV2和PTV3的剂量分别为67.5Gy(2.25Gy/min)、60.0Gy(2.0Gy/min)和55.5Gy(1.85Gy/min)。该剂量分类基于我们的临床经验，表明适度加速 IMRT 对于局部晚期头颈癌患者的可行性和有效性。
2.2.治疗方案
所有计划均已生成。剂量计算采用卷积叠加剂量计算算法，网格分辨率为2 mm。
2.3.手动规划
临床手册 VMAT 计划 (MP) 使用 VMAT“双弧”技术进行优化。准直器角度设置为10°。所有计划均由在 VMAT 规划方面拥有十年经验的医学物理学家进行优化，以减少规划者之间的差异并实现根据我们当地协议指定的计划质量。然后，按照严格的内部实施的质量保证程序，MP 项目在治疗前经过临床判断以确定其可接受性。
2.4.使用个性化的自动时间表
使用 TPS 16.4 版本中的个性化模块创建自动化 VMAT 计划 (AP)。该模块是当前使用的模块的重大演变，并将新的先进飞利浦专有优化算法与所谓的可行性技术相结合。特别是，个性化模块中的新优化模块现在具有两种强大的算法。首先，---（L-BFGS）算法已适用于放射治疗领域的通量图优化，并限制了计算所需的计算机内存量。然后使用分层图算法来优化孔径尺寸和形状，以产生有限数量的 MLC 形状，这些形状将遵守机器限制和线性加速器传输能力。这些新算法采用的数学策略与自动规划模块中先前使用的优化器算法显着不同。以前的算法使用“局部方法”，其中通过每个 MLC 孔径参数的定制梯度公式迭代修改初始猜测，以确定更新的配置，这代表了优化目标区域的改进。新算法现在提出了一种“全局最优策略”，从一个巨大的图中呈现所有可能的配置，以选择具有“最小成本”的选项（即最适合通量图，同时不违反机器约束）。另一个关键区别是，新的个性化优化器架构是透明的，允许规划人员在整个优化过程中操作所有功能，从而提供改进治疗规划过程的机会。这与之前版本的自动化模块（）形成鲜明对比，后者作为“黑匣子”优化器完全集成到规划系统中，其内部工作和实现的所有细节都是未知的。
具有可配置参数的模板（称为 ）是在与手动规划相同的射束参数、剂量处方和临床目标体积上定义的。图 1 显示了头部和颈部设置高级选项的优化模板。特别是，规划者必须设置调谐平衡（即目标体积剂量顺应性和OAR疏散之间的平衡）、调制量（从低到高）以及各种剂量减少幅度（即自动生成的调谐环结构） PTV 周围中等剂量应落下的距离）。
表 2 报告了临床目标体积，显示了模板中使用的目标体积和 OAR 优化的目标体积。根据我们的经验，规定剂量加1 Gy被定义为原发肿瘤（PTV1）的靶体积，以避免可能的临界剂量不足。同样，处方剂量定义为 PTV1 扩张 1 毫米。 OARs目标区域包括最大剂量、平均剂量和DVH点，具有三种不同的优先级（高、中、低），可设置妥协或不妥协。最后一个选项用于 PTV 和 OAR 重叠的情况；在折衷选项的情况下，PTV 具有重叠的体素以促进目标覆盖。仅在脊髓和脑干等串行OAR中，我们选择了不妥协的选项（即OAR具有比目标体积更高的优先级）。
在优化开始时，个性化模块将技术中定义的优先优化目标区域映射为优化目标区域。然后，通过迭代调整所有参数来执行多个优化循环以满足剂量目标体积，特别是在不影响目标体积覆盖的情况下最小化OAR的遗漏。这是通过在优化过程中自动生成多个伪结构来实现的，包括： (a) PTV 周围的环形结构，用于管理剂量衰减； (b) 无损地去除 OAR 之间重叠的剩余目标结构； c) 去除目标区域之间重叠的剩余 OAR 结构； (d) 用于控制身体剂量的身体结构； (e) 用于管理目标区域剂量均匀性的热点和冷点结构。然后，该算法在多个优化循环中执行的迭代过程中向这些结构添加新目标，并不断调整优化参数，以不断节省 OAR。所有目标剂量和重量参数均使用专有算法进行调整。
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对之前未纳入本研究的 5 名患者进行了技术调整和优化。
2.5.可行性模块
在优化过程开始之前，规划人员还可以选择根据患者的实际解剖结构为 OAR 创建个性化目标体积。该目标可以使用可行性模块来执行，该模块最初是在软件中开发的，现在直接集成到规划工作流程中。该模块是一个基于模型的计算模块，利用患者的 CT 图像、处方剂量和目标体积与 OAR 之间的几何关系创建，为每个 OAR 提供自己的剂量体积直方图 (DVH)。然后，它为计划者提供最佳剂量分布和治疗计划目标体积的可实现性。艾哈迈德等人。对可行性计算模块的数学描述进行了详细的说明，这里仅介绍主要步骤。可行性采用三步程序，不需要用户设置任何放射机器详细信息或参数。首先，该工具加载患者的解剖数据（具有轮廓目标体积和 OAR 的计划 CT 扫描）作为输入，以及目标的规定剂量水平和计算参数，例如射束能量和剂量网格的空间分辨率。 。
其次，建立基线剂量网格。这是一个三维剂量网格，可确保每个目标体积以其各自的规定剂量 100% 覆盖，然后估计目标体积之外的任何体素在指定目标覆盖范围内必须接收的最小剂量。 BD的计算是一个多阶段的过程。对于每个目标体积，在整个 PTV 接受处方的假设下使用特定能量的高梯度剂量分布 (HGDS) 内核。目标体积内的体素被分配相应的剂量。然后，在 HGDS 确定的距离内搜索所有相邻体素，并分配相当于最大扩散值的剂量。下一步是考虑由于沿射束轴的剂量衰减（百分比深度剂量）以及由于场外散射的低剂量而导致的目标体积外的额外剂量。两个低剂量散射（LDS）内核，一个用于近距离，另一个用于远距离，用于将原始目标剂量融合成两个低剂量三维网格。该操作估计目标体积外任何给定体素处必须发生的最小剂量，假设覆盖率为 100%，并给定目标体积大小、形状和剂量水平。最后，给定三个相同大小和间隔的三维剂量网格，这些网格捕获距目标一定距离处潜在剂量的不同特征（HGDS 和两个 LDS），每个体素的基线剂量被分配给每个网格中最高值的位置。
最后，基于基准网格的计算，提出了生成DVH“空间”的可行性。对于给定的 OAR，计算可行性级别 (f)，范围在 0（无法实现的极端级别）和 1（容易实现的级别）之间。然后通过连接 DVH 中具有相同 f 值的点来创建等效的可行性曲线。与 f = 0 值相关的曲线是通过使用 HGDS 和 LDS 剂量分布函数计算的，将完全覆盖分配给目标体积并估计这些体积之外的任何体素可能接收的最小剂量。所得剂量分布代表“理想”剂量分布，相关的 DVH 代表最佳节省曲线（无法通过设计实现）。随后，对于 DVH 中 f = 0 曲线上方的每个点，计算可行性时会考虑该点距 f = 0 曲线的归一化距离以及将该距离转换为可行性水平的邻近可行性函数。等级。计算完成后，软件为每个OAR生成一个可行的DVH“空间”。这定性地分为4个区域：a）“无法实现”区域（以红色显示），如果保留完整的目标覆盖，则以f = 0的曲线为上边界； b) “无法实现”区域（以橙色显示），包括 f 值在 0 到 0.1 之间的所有 DVH 曲线。 c) 曲线范围在 f = 0.1 和 f = 0.5 之间的“挑战性”区域（以黄色显示），以及 d) 曲线范围在 f = 0.5 和 f = 1 之间的“简单”区域。
图 2 显示了腮腺可行性输出窗口的示例，显示了 DVH 的四个主要区域。然后，规划人员可以为此 OAR 设置新的目标区域，即平均剂量（小圆圈）和/或剂量体积目标（箭头），这些区域会在开始优化过程之前自动传输到模板。为了便于比较，手动计划计算出的 DVH 也在图中报告为黑色实线。在本研究中，所有自动计划均利用主要 OAR 的可行性评估知识进行优化。特别是，在每个 OAR 的 DVH（或平均剂量板）的 f = 0.1 曲线上（即，在橙色和黄色区域之间的界面处）设置所需的剂量节省目标。此手动操作在优化过程开始之前不会超过两分钟。
2.6。计划评估和评分
所有计划均使用 DVH 分析进行比较。以平均剂量、D98%、D95% 和 D2%（目标体积的 98%、95% 和 2% 处的剂量）来比较目标体积覆盖率。 OAR 的剂量节省根据表 2 中报告的指标进行评估。
对于每个 PTV，均匀性指数 (HI) 计算如下。
其中 Dp 是处方剂量。 HI越接近0，剂量均匀性越好。按照 Van't Riet 等人的建议，通过构象数 (CN) 计算每个目标体积的剂量一致性。
其中，TVRI为参考等剂量覆盖的目标体积，TV为目标体积，VRI为参考等剂量的体积。第一个比率定义了目标覆盖的质量，第二个比率定义了接受大于或等于规定剂量的健康组织的体积。 CN 范围从 0（完全 PTV 地理缺失）到理想值 1（参考等剂量与 PTV 完全一致）。参考等剂量选择为处方剂量的 95%。
健康组织接受的总剂量是平均剂量与非肿瘤组织体积（Gy * cc）的乘积。
使用符号秩检验进行数据的统计比较；统计显着性为 p < 0.05。
2.7.规划效率
对于每位患者，评估计划程序的成本效益，分析总计划时间（手动工作量、优化周期和剂量计算时间）、治疗实施时间和 MU 总数。所有规划过程都在集中式服务器架构上进行。
2.8.剂量测定验证
为了评估这些复杂治疗的可及性，对计划进行了详细的剂量测定验证。使用 PTW 开发的 1500 2D 离子室阵列和 4D 模型测量剂量分布。 1500 2D 阵列由 1405 个电离室矩阵组成，尺寸为 4.4 mm × 4.4 mm × 3.0 mm。该阵列插入4D电动圆柱形聚苯乙烯模型中，并能够与机架同步旋转，使光束始终以垂直方式撞击阵列，从而使三维剂量重建成为可能。通过伽马评估比较测量和计算的剂量分布；根据AAPM第218号报告最新建议，如果满足伽马指数准则的点百分比超过95%，剂量准则（全局）为3%，偏离一致准则为2毫米，则考虑进行剂量测定验证最佳的。
2.9.医生计划评分
两名高级放射肿瘤学家对所有计划进行了盲法临床评估，同时考虑剂量分布、DVH 分析和显示最重要参数的汇总记分卡。每个计划都被问到两个问题。 1）您更喜欢哪个选项？三个答案选项：A、B、C，分别对应MP、AP、无偏好）； 2) 您是否建议加强优化，或者该计划在临床上是否可以接受？ （三个答案选项。“针对主要错误重新优化，针对次要错误重新优化，按原样接受。”）
计算加权科恩卡帕系数 k 以评估两位临床医生之间的一致性。 k大于0.81，定义为优秀；如果 0.61 < k < 0.80，则定义为实质性；如果0.41 < k < 0.60，则定义为中等；如果 0.21 < k < 0.40，则定义为平均值；如果 k < 0.20，则定义为差异。
3. 结果
3.1.目标覆盖、剂量一致性和剂量均匀性
所有计划均符合 ICRU 83 推荐的临床目标领域。表 3 显示了 PTV 剂量指标的摘要。图 3 以箱线图的形式报告了手动和自动计划之间 PTV 覆盖率的百分比差异。
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如表 3 和图 3 所示，MP 和 AP 计划的 PTV 覆盖率相似，存在一些微小但统计上显着的差异。 (a) AP方案将所有三个目标体积的近似最小剂量增加了D98%（P<0.05）； (b) 对于最高剂量水平，AP 方案产生了更均匀的剂量分布，因为 PTV1 剂量 (D2%) 内的近似最大剂量显着降低 (P = 0.001)。 AP计划中3个PTV的一致性指数显着较高（P < 0.001），从而使处方剂量与每个靶体积更加一致。
3.2. OAR剂量
OAR 的剂量测定指标总结如表 4 所示。图 4 显示了 MP 计划和 AP 计划在关键 OAR 指标上的百分比差异的框图。
如表4和图4所示，除喉部和咽缩肌外，AP计划中所有器官的平均OARs剂量均显着降低。特别是，对侧和同侧腮腺和下颌骨的平均剂量减少了 14.7%（4.1 Gy，p < 0.001）、13.1%（5.6 Gy，p < 0.001）和 7.3%（3.6 Gy，p < 0.001） ）， 分别。 。对于PRV脊髓和脑干，最大剂量分别平均减少3.3 Gy和4.2 Gy。 AP计划显示总体剂量显着减少，平均减少约16%（P < 0.001）。
图 5 显示了代表性患者的轴向、冠状和矢状平面的剂量分布比较。在这里，AP 平面清楚地显示出更一致的剂量分布和远离目标体积的更陡峭的剂量下降，特别是在 30-40 Gy 的剂量溢出水平下。
3.3.规划和治疗效率
研究发现，平均治疗计划时间从 MP 组的 190±44 分钟减少到 AP 组的 25±3 分钟。与 MP 计划相比，AP 计划的 MU 显着增加（595 vs 480，p < 0.001），反映了更高水平的通量调制。 MP 和 AP 计划的平均现场时间没有差异 (p = 0.887)，所有计划均在 2.4±0.2 分钟内完成。
3.4.剂量测定验证
伽玛指数分析标准为3%/2mm，MP计划的平均伽玛%通过率为96.2%（范围：95.8-100%），AP计划为95.7%（范围：95.2-99.1%）（ p = 0.254）。
3.5.医生计划评分
在回答第一个问题“两个计划中您更喜欢哪个计划”时，两位放射肿瘤科医生分别在 80% 和 87% 的病例中选择了 AP 计划。观察者内部变异性 Cohen's kappa 系数为 0.83，表明几乎完全一致。在回答第二个问题“您会建议加强优化还是该计划在临床上可接受？”时，两位放射科医生发现 100% 的计划在临床上可接受，包括手动和自动计划。
4. 讨论
HNC 治疗计划的制定是一个非常耗时的过程，需要医学物理学家、剂量师和放射肿瘤学家的协作工作。由于理想的临床目标几乎不可能同时实现，因此关键的挑战是确定哪些折衷方案可以在竞争优先事项（目标覆盖与正常组织保存）之间提供最佳平衡。
在OAR的疏散方面，与人工生成的计划相比，利用可行性可以显着减少剂量暴露。特别是，每个 OAR 可用的理论剂量体积空间的“先验”知识对计划质量具有重大影响，从而能够识别剂量异常值并为每个患者制定计划截止标准。 PRV 脊髓和脑干的平均接近最大剂量分别减少了 9% 和 12%；腮腺的平均剂量减少了 15% 以上。有趣的是，尽管MU增加了，但总体剂量却减少了16%，理论上降低了继发恶性肿瘤的风险。这些剂量减少对于重新照射可能特别重要。长期随访数据显示，接受术后化疗的患者中高达25%出现局部复发，接受根治性化疗的患者中高达52%出现局部复发。不幸的是，许多此类复发是无法治愈的，重新照射是唯一剩下的治疗选择。
一般来说，AP 计划报告的剂量依从性明显优于 MP 计划，处方剂量在 PTV 周围更好地调整，而不仅仅是在存在相邻 OAR 的情况下。如果这一发现在如此复杂的解剖环境中显然是一个理想的特征，那么另一方面，AP 规划预计会对规划和交付的不确定性更加敏感，例如不准确的轮廓或设置定位错误。然后，原发肿瘤和淋巴结区域定义的准确性以及患者定位和可重复性在 AP 计划中得到进一步强调。 AP模板配置的分发可以提供强大的策略，让不同的中心实现整体治疗计划质量的巨大提升。
这项研究有几个局限性。入组患者数量有限可能导致统计功效不足以显示某些剂量参数的显着性。因此，未来必须进行更多大样本研究，以评估这种新的自动化优化模块的全面效果。此外，计划没有使用复杂性指数进行评估，因此无法根据其调制的复杂性进行排名。无论如何，自动化计划中 MU 的显着增加可以被视为计划复杂性增加的同义词，也是治疗前剂量验证通过率略低的原因。
必须考虑其他潜在问题。首先，自动化规划工具的实施和验证并不简单，需要高水平的物理专业知识和手动规划知识来平衡最佳肿瘤覆盖和健康组织保存之间的所有权衡。否则，模板的次优配置可能会在特定肿瘤部位的所有治疗中引入总体系统误差。这项比较研究的另一个潜在偏差是，人工生成的计划的质量自然会对结果产生很大的影响。由于较差的 MP 计划质量显然有利于 AP 计划，因此所有手动生成的计划均由具有十年 VMAT 计划经验的医学物理学家进行优化，目的是获得最高质量的计划并避免计划者之间的冲突。不同之处。最后，这项研究是在单个机构进行的，其结果可能会受到我们特定机构当地规划程序的影响，并且可能无法转化为具有不同设备或不同程序的其他中心。目前，正在计划进行一项多中心研究，以验证 TPS 中实施的用于自动规划的新算法。
5. 总结
治疗计划自动化的研究领域正在迅速发展，计划优化的新算法有可能提高计划的整体质量。个性化模块中实施的基于模板的方法在头颈癌复杂治疗中的靶区覆盖范围、剂量一致性和 OAR 剂量减少方面总体上显着提高了计划质量。整体规划时间效率降低至30分钟以内。此外，这种方法可以通过不同机构之间的模板共享来促进获得高质量的先进治疗。
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翻译：李亦宇
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