假肥大型肌营养不良症：病因、发病率与早期表现
杜氏肌营养不良症 ( ) 包括杜氏肌营养不良症 ( , DMD ) 和贝克尔肌营养不良症 ( , BMD )，两者都是由肌营养不良蛋白 ( , Dys ) 基因突变引起。 X连锁隐性遗传病。 DMD 的发病率约为 30/100,000 男新生儿。 DMD/BMD患者Dys缺乏主要导致骨骼肌细胞膜缺陷、肌酸激酶(肌酸激酶)细胞内渗漏、肌细胞坏死以及脂肪组织和纤维结缔组织增殖。 DMD的主要早期表现是下肢近端及骨盆带肌肉萎缩无力、小腿腓肠肌假性肥大、鸭步征。晚期可出现全身骨骼肌萎缩，人通常在20多岁时死于呼吸衰竭或心力衰竭。规范的多学科综合治疗可以减缓疾病进展，延长患者生命，提高生活质量。BMD患者的临床病程与DMD相似，但病情进展缓慢，预后良好。 DMD和BMD的诊断大致相同。本指南仅涵盖 DMD 的诊断、治疗和预防。
诊断
一、DMD的临床特点
DMD儿童在不同年龄段有不同的临床特点：（1）新生儿期至3岁前，主要表现为运动发育迟缓。大多数孩子在18个月后开始走路，步行能力比同龄孩子差。婴儿出生后血清肌酸激酶水平明显升高，可达正常值的10-20倍。 （2）学龄前（3-5岁），主要症状是双腿腓肠肌肥大，踮着脚尖走路，容易摔倒，爬楼梯、跳跃等运动能力明显落后于学龄前儿童。同龄。孩子有翼状肩胛骨，膝反射减弱，踝反射正常。血清肌酸激酶在5岁左右达到最高峰，可达到正常值的50-100倍。 （3）学龄初期（6-9岁），除上述症状外，还可能出现近端肌肉萎缩、体征、腰椎前凸、四肢鸭式步态逐渐恶化，蹲下时无法站立，上楼比较困难，而且经常伤踝关节。关节挛缩。 （4）学龄后期（10-12岁），上述症状逐渐加重，马蹄内翻足明显，行走困难或无法行走。虽然没有明显的心脏症状，但超声心动图常显示左心房和左心室增大。 X光检查可能显示脊柱侧凸。 （5）青春期（13-17岁）患者日常生活不能自理，需要使用轮椅外出。他们常有双膝关节、髋关节、肘关节挛缩、脊柱侧凸、触摸头部困难、腓肠肌肥大等。逐渐缩小。 (6)成年期(18岁以上)症状进行性加重，全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、关节挛缩，生活完全不能自理，呼吸困难，二氧化碳潴留，常引起呼吸衰竭、心力衰竭通过肺部感染。
大约三分之一的患者患有轻度智力下降。患有该病的孩子往往会因为运动能力不如同龄人而陷入一种弄巧成拙的心理环境。他们情绪不稳定，不愿意与他人互动，或者表现出破坏性。
2、辅助检查
1.血清学检测： （1）血清酶学检测：主要检测血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）。 DMD患者血清肌酸激酶水平显着升高（正常值的20-100倍），具有诊断意义。在DMD晚期，由于肌肉严重萎缩，血清肌酸激酶可能明显下降。 LDH 和 CK-MB 水平轻度至中度升高。 (2)其他：DMD患儿血清肌酐(+)水平明显降低，血清脑钠肽(脑)水平轻度或中度升高。
2、基因检查：多重连接探针扩增（MLPA）方法可检测DMD基因79个外显子的缺失或重复； DNA测序可以识别DMD基因的点突变和微小突变。先证者的突变类型明确后，可以利用PCR检测其他家庭成员的已知突变位点。我国DMD患者中基因缺失突变占60%，重复突变占10%，点突变占20%，微小突变占10%。
3、肌肉活检（简称活检）：在显微镜下可见肌纤维大小不一。萎缩的肌纤维小而圆形，可伴有肌纤维变性、坏死和吞噬；肌纤维明显肥大、增生、分裂，可有细胞核。纤维移入；肌纤维间隙明显增宽，有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生。用dys抗体进行免疫组织化学染色显示肌纤维膜未被染色。
4.肌电图：显示肌源性损伤。
5、肌肉MRI：受影响的肌肉出现不同程度的水肿、脂肪浸润和间质增生，呈现“蚕食现象”。 DMD患者近端骨骼肌受累模式如下：臀大肌最先受累，其次为大收肌、股二头肌、股直肌、股外侧肌、半腱肌、半膜肌；股薄肌和缝合肌。软骨肌肉相对不受影响。
6.其他检查：X线、心电图和超声心动图可用于了解DMD患者心脏受累程度。肺功能测试可以确定肺活量。随着年龄的增长，心肺功能逐渐减弱。 10岁以后，每年应进行一次心肺功能检查。
三、诊断要点
1、X连锁隐性遗传，3-5岁起病隐袭，进行性发展，12岁后不能行走。
2.早期表现为双下肢无力、鸭式步态、下蹲困难、腓肠肌肥大；随着年龄的增长，出现双上肢和翼状肩胛无力；晚期可出现关节挛缩、脊柱畸形。
3、血清肌酸激酶明显升高至正常值的数十倍甚至数百倍。
4.肌电图提示肌源性损伤。
5.肌肉活检显示典型的肌源性损伤，dys抗体染色阴性。
6.超声心动图可显示左心室扩大，MRI可显示肌肉水肿和脂肪浸润。
7. DMD基因检测显示外显子缺失、重复、微小突变或点突变。
https://img2.baidu.com/it/u=815363645,2276832043&fm=253&fmt=auto&app=120&f=PNG?w=529&h=500
对于典型的DMD患儿，如果基因检测已确诊，则不需要进行肌肉活检和肌电图检查；然而，如果想要了解儿童肌肉表达异常的程度并确定疾病的严重程度，则需要进行肌肉活检和免疫组化检查。检测。因其他原因（幼儿园体检）意外检测到血清肌酸激酶显着升高者，应进一步进行DMD基因检测。
4.鉴别诊断
1.BMD：临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显着升高和腓肠肌假性肥大。但发病年龄较晚，病情进展缓慢。通常人在16岁以后仍然可以行走。肌肉活检的Dys染色显示一些肌肉呈阳性染色。
2.肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：因有四肢近端肌肉萎缩、无力症状，儿童时期血清肌酸激酶显着升高，需与DMD相鉴别。但该病为常染色体隐性遗传，肌肉活检dys检测正常，各亚型基因检测均存在致病性突变。
3.脊髓性肌萎缩症2型（SMA II，即慢性病）：由于四肢近端肌肉萎缩对称分布，需与DMD相鉴别。但该病发病早于DMD（1岁半前发病），伴有肌束颤动；血清肌酸激酶水平基本正常；肌电图显示神经源性损伤；肌肉活检结果显示神经源性肌萎缩。
4.皮肌炎：儿童皮肌炎因四肢近端无力、肌酶水平升高，需与DMD鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼睛周围及关节伸展面出现红色皮疹，四肢近端无力，肌酶升高，肌肉活检显示束周萎缩，以及皮肤和肌肉免疫反应引起的微血管损伤。抑制剂治疗有效。
5.多发性肌炎：因对称性近端肢体无力，需与DMD相鉴别。但本病无遗传史，病情进展迅速，常出现肌痛，血清酶水平升高，肌肉病理与肌炎改变一致。皮质类固醇治疗有效且不难识别。
对待
目前 DMD 尚无治愈方法。提倡多学科综合治疗，以神经科医师为主体，联合呼吸科、心内科、康复科、心理科等医生、DMD专职护理人员和社工，在不同阶段提供相应的治疗和指导。疾病。每六个月检查一次DMD患者的身体状况并评估治疗情况。
1.药物治疗
1.糖皮质激素：泼尼松0.75mg/kg/d可延长患者独立行走时间。长期使用的主要不良反应包括肥胖、骨质疏松、椎体骨折、血压升高、血糖升高等。如果没有禁忌症，当4～6岁儿童运动功能达到平台期时，泼尼松治疗应开始补充钾、钙和维生素D。对于不能行走的患者，泼尼松剂量应减至0.3-0.6mg/kg/d。如果患者不能耐受泼尼松的不良反应，应将剂量减少1/3，1个月后再次评估不良反应。国内经验是，12岁以下儿童，泼尼松的用量为每天10-20mg，根据孩子是否耐受药物调整剂量。同时注意补充钙片、维生素D和氯化钾，并建议他控制饮食和适度运动。如果泼尼松停药，应逐渐减少剂量直至停药。
2.其他药物：口服维生素E、辅酶Q10可能有一定效果。
2.康复治疗
患者一生需要接受不同类型的康复治疗，以维持肌肉伸展和防止关节挛缩，改善肌肉组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维变性和坏死，最大限度地维持残余肌肉功能。维持心肺功能，延长寿命。康复训练包括：（1）学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，可增强DMD患者的肌肉力量，但不宜进行离心耐力训练，如下楼梯、反复蹲下、站立等。合适的。穿矫形鞋可以减少踝关节挛缩。 (2)保持日常活动，进行少量运动的游戏。当患者行走困难时，可采用站立床控制关节挛缩、脊柱前凸，并使用呼吸训练器锻炼肺功能。 (3)注重手指功能的训练，鼓励患者操作电动轮椅按钮和电脑键盘。 （4）职业培训，DMD患者可以学习手工、雕塑、绘画等低强度技能。
3.呼吸系统并发症的治疗
大多数 DMD 患者死于呼吸肌无力的并发症，例如肺部感染和呼吸衰竭。 (1)如发生肺部感染，应及时使用抗生素，有效控制感染。 (2)肺活量低于50%的患者应及时使用无创呼吸机。 (3)当患者咳嗽微弱，无法排出痰液时，应行气管切开吸痰，保持呼吸道通畅。 （4）2岁以上患有DMD的儿童可以接种肺炎疫苗和每年流感疫苗。
4.治疗心脏病
患者的心脏病主要包括扩张型心肌病和心律失常。根据不同症状可使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体II阻滞剂； β-受体阻滞剂可用于治疗心动过速；如果DMD患者的扩张性心肌损伤明显影响射精血液功能，可以使用洋地黄制剂。
5. 外科骨科治疗
DMD患者失去行走能力后，常出现脊柱侧凸、后凸，对呼吸功能、进食、坐立等都有很大影响，可以进行脊柱侧弯手术。如果患者在能够行走时发生骨折，应进行内固定手术以稳定骨折并尽快恢复行走。如果患者丧失行走能力后发生骨折，可以使用夹板或石膏来固定骨折部位。严重马蹄内翻足畸形的患者可以接受手术矫正。
https://img1.baidu.com/it/u=1199658382,418876636&fm=253&fmt=auto&app=138&f=JPEG?w=828&h=462
6. 其他治疗
1、营养：保持良好的营养饮食，防止营养不良和肥胖。
2.骨质疏松症：儿童在学龄后会逐渐出现骨质疏松症。每年检查一次骨密度，及时补充维生素D3和钙。
3、心理治疗：孩子常常自暴自弃、情绪波动、不愿意与人交往、或有破坏性行为。他们需要在早期阶段进行心理咨询。成年后需要良好的照顾、独立的人格发展和平等的教育。大约 30% 的 DMD 患者需要抗抑郁治疗。必须根据每位患者的具体情况进行分析，制定个体化的治疗方案。
4.教育：大多数患有该病的儿童可以在四年级之前完成小学学业，但经常因行动不便而辍学。应鼓励儿童通过电视和广播学习知识。
5、家庭护理：早期进行关节屈伸练习，改善关节畸形、肌腱挛缩；坚持热水浴和按摩，改善肌肉血液循环。后期应帮助患者翻身、祛痰、改变体位，并遵从患者意愿。
6.基因治疗和干细胞治疗：DMD的基因治疗和干细胞治疗尚处于基础和临床研究阶段。因此，它们尚不能用作DMD患者的临床治疗。
预防
由于目前尚无有效治疗方法，因此检测携带者、进行产前诊断、对受影响胎儿进行流产就显得尤为重要。首先要确定先证者（孩子）的基因型，然后确定母亲是否是携带者。当携带者怀孕时，应进行产前基因诊断。如果胎儿患病，应终止妊娠，防止生出病儿。
1. 携带者检测
MLPA等方法可以准确检测DMD携带者基因杂合性缺失/重复的范围，并且可以对点突变家族进行测序以确定其杂合性突变位点。生过DMD孩子的母亲，即使外周血检查不是携带者，在以后怀孕时仍然有生出DMD孩子的风险，因为他们可能是种系嵌合体，卵细胞可能发生基因突变。因此，生过DMD孩子的母亲即使不是携带者，再次怀孕时也应该进行产前基因诊断。
2. 产前诊断
1、孕期产前基因诊断：在有条件的医院，DMD携带者可以抽取孕9～12周的胎盘绒毛或孕17～23周的羊水进行产前基因检测。携带与先证者相同突变基因的DMD携带者可以生出男性胎儿，应进行人工流产；与母亲携带相同突变基因的女性胎儿也应被告知受检夫妇，因为约8%的女性携带者表现出不同严重程度的症状，下一代男孩仍会受到影响。风险。
2.植入前遗传学诊断：在有条件的医院，对于基因诊断明确的DMD携带者，可在体外人工受精后检测囊胚内的1个细胞，以确定囊胚的DMD基因是否正常。移植正常的囊胚可以产生健康的后代。
共识制定专家委员会委员
（按姓氏拼音顺序排列）
卜必涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、曹秉真（济南军区总医院）、陈琳（中国医学科学院北京协和医院）、崔丽英（北京协和医院）中国医学科学院医学院附属医院)、达于伟(首都医科大学宣武医院)、范东升(北京大学第三医院)、冯洪林(第一附属医院)哈尔滨医科大学医院）、关玉石（中国医学科学院北京协和医院）、郭俊红（山西医科大学第一医院）、郝艳蕾（济宁医学院附属医院）、胡静（河北医科大学）第三医院）、黄旭升（解放军总医院）、贾志荣（北京大学第一医院）、李伟（山东大学齐鲁医院）、李晓怡(贵州省人民医院)、刘明生(中国医学科学院北京协和医院)、刘南平(宁夏医科大学总医院心脑血管病医院)、刘兴洲(广东三九脑科医院)、卢家红(复旦大学附属华山医院）、卢祖能（武汉大学人民医院）、潘华（首都医科大学附属北京天坛医院）潘晓丽（中国医科大学附属盛）、蒲传强（解放军总医院）、乔凯（复旦大学附属华山医院）、邵贝（温州医科大学附属第一医院）、石强（解放军总医院）、王宁（福建医科大学第一附属医院）、王玉平（首都医科大学宣武医院）、王小明（川北医学院附属医院）、王剑锋（大连医科大学附属大连市中心医院）、王谋月（中华神经病学杂志）、徐宏（昆明医科大学第一附属医院）、严传柱（齐鲁医院）山东大学医学院附属第一医院）、杨欢（中南大学湘雅医院）、姚胜（海军总医院）、姚晓丽（中山大学附属第一医院）、于学范（吉林大学附属第一医院）、袁云（北京大学附属第一医院）、张成（中山大学附属第一医院）、张军（北京大学第三医院）、张桐（中国康复研究中心）、张在强（首都医科大学附属北京天坛医院）、张哲成（天津市第三中心医院）、赵崇波（华山医院）复旦大学附属)、赵小平(北京军区总医院)、周辉(第二军医大学附属长征医院)、周瑞玲(福建省立医院)
中华神经病学杂志，2016年1月，第49卷，第1期
作者：中华医学会神经病学分会神经肌肉学组中华医学会神经肌肉学组中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组（张成撰）
页:
[1]