柳叶刀发表论文揭示新冠重症感染与细胞因子风暴的关联

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介绍

1月25日，国际顶级医学期刊《柳叶刀》在线发表两篇有关新型冠状病毒的论文[1-2]。结论显示，在第一批确诊的2019-nCoV（新名称：SARS-CoV-2）严重感染患者中，大量患者出现了“细胞因子风暴”。细胞因子风暴又称炎症风暴，是指机体排出体外后，体液中迅速产生多种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等的现象。被微生物感染。它是由病毒引起的。性传播感染是导致患者急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的重要原因。多位参与重症COVID-19患者救治的专家一致关注细胞因子风暴现象。细胞因子风暴的发生与病毒感染的严重程度和死亡密切相关。在新型冠状病毒感染者的治疗中，除了国家卫健委正式公布并批准的抗病毒治疗方案外，临床医生还应密切关注细胞因子风暴的巨大影响，细胞因子风暴对重症患者的治疗影响很大。患者和死亡的减少。率具有重要意义。

图1：传染病“细胞因子风暴”机制示意图

01. 使用糖皮质激素治疗 COVID-19 需要权衡利弊。

中国免疫学会专家指出[3]：患者一旦出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征（SIRS），应果断采取相应治疗；可以参考的治疗方法有：

❶ 抗休克治疗；

❷支持和对症治疗；

❸抑制免疫细胞过度活化和细胞因子产生：临床上常采用适当剂量和持续时间的激素治疗。

❹ 抗体可以中和细胞因子风暴。

皮质类固醇（糖皮质激素）已广泛用于治疗严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）。然而，2020年1月28日发布的世界卫生组织最新版新型冠状病毒指南临床指南[4]中建议，除非另有说明，不建议对COVID-19感染患者使用皮质类固醇。 2月7日，世界卫生组织COVID-19临床护理委员会成员J博士及其同事在《柳叶刀》上发表题为《不支持用糖皮质激素临床治疗新型冠状病毒引起的肺损伤》的综述文章。 ” [5]，文章比较了皮质类固醇治疗COVID-19和其他类似疾病的临床数据，发现没有临床数据表明皮质类固醇对治疗SARS和MERS等病毒引起的呼吸道感染有益。 SARS 和 MERS 感染的肺部组织学显示炎症和严重急性呼吸综合征 (ARDS)，这是由宿主免疫反应引起的。虽然皮质类固醇可以抑制肺部炎症，但它们也会抑制免疫反应和人体免疫系统对病毒的清除。因此，研究人员建议目前新冠病毒治疗中应避免使用皮质类固醇，认为类固醇对患者的益处甚微，可能弊大于利。

值得注意的是，2003年SARS疫情发生时，糖皮质激素被广泛用于SARS的紧急治疗，但没有任何经验。许多患者康复后出现股骨头坏死和肺功能障碍。而且，由于糖皮质激素会抑制人体自身的免疫清除，因此感染SARS后服药长达三周的人体内病毒仍然存在[5, 6]。

02、重症患者的治疗需要综合观察和治疗，保护器官功能。

目前正在武汉同济医院中法新城院区配合国家医疗队救治重症患者的北京大学人民医院重症医学科主任安友忠教授在接受采访时指出与媒体：从临床实践来看，新型冠状病毒不仅会对患者的肺部造成损害，而且随着病情的进展，还会影响患者全身多个组织器官。 “这种病毒感染除了侵入肺部外，还会侵入胃肠道、心脏、血管等组织器官。”器官、患者粪便中检测到病毒核酸、心肌酶计数升高、凝血因子紊乱等现象都可以证明全身损害的发生”[7]。

安友忠教授特别提醒[7]：临床上对相对重症的COVID-19肺炎患者的治疗应注重对患者整体病情的观察，而不是只关注某一器官或某一疾病。 “回顾此前入住病房的约50名患者的治疗情况，大多数患者的生命体征已经变得越来越稳定，得益于这种综合观察和治疗的理念。”据此，专家表示，虽然我们将这种疾病命名为新冠肺炎，但应该认定它是新冠病毒引起的全身感染和炎症反应。因此，对于本次新型冠状病毒感染，必须重视生命体征和多器官功能的监测和评估。这也是以多器官功能监测评估和支持治疗为主的重症医学成为抗击疫情的重要力量的原因之一。 。

03.对抗炎症因子风暴，保护器官功能，需警惕不良事件。

经过临床观察，2019-nCoV感染重症患者出现IL-6、TNF-a、IFN-γ等促炎细胞因子显着升高，以细胞因子风暴为特征[6]。针对当前的新冠病毒感染，我国医疗团队正奋战在临床一线救治患者，临床科研专家也在日夜奋战，希望能够筛选出疗效良好的抗新冠病毒药物，特异性强，且副作用少。

乌司他丁是体内天然的抗炎物质。通过抑制炎症介质的产生和释放，保护血管内皮，改善毛细血管通透性、组织灌注不足和微循环，保护器官功能，有效降低患者急性感染风险。 28天死亡率低，临床广泛用于胰腺炎、急性循环衰竭、感染性休克等的治疗和抢救[8]；乌司他丁可以减少促炎因子，如 TNF-α、IL-6 和 IFN-γ。水平，同时提高抗炎因子IL-10的水平[8]，促进机体促炎和抗炎反应的平衡，减少过度活跃的免疫反应，中断“炎症因子风暴”引起炎症反应的恶性循环，从而预防SIRS进一步发展为MODS，保护机体器官功能[9]。

动物研究表明，乌司他丁的抗炎作用具有剂量依赖性，大剂量乌司他丁的抗炎作用与激素相当[10]。但乌司他丁不会抑制免疫功能，极不可能引起股骨头坏死等后遗症。中国健康成人受试者的乌司他丁耐受性研究结果[11]显示，每天多次服用乌司他丁240万U/天和360万U/天时，未出现不良事件。出现了；以480万U/天的剂量给药后，安全性良好，除可能与药物有关的轻度腹泻外，受试者对不良事件的耐受性良好。另一项乌司他丁在健康受试者中剂量递增的耐受性研究结果[12]表明，最大单剂量30万至800万单位是安全的且耐受性良好。最大耐受剂量为800万单位，仍未出现严重不良事件。

04. 各地区出台了抗击COVID-19的治疗计划和应对策略。

新型冠状病毒感染的肺炎疫情发生后，各地卫生健康委发布了新型冠状病毒肺炎救治方案。其中，为加强新型冠状病毒感染的重症、危重症肺炎患者的临床救治，湖南省重症医学质量控制中心组织专家起草了《湖南省新型冠状病毒感染的重症、危重症肺炎救治方案》。冠状病毒感染（试行第一版）》[13]，其中在炎症风暴控制和免疫调理的治疗中，当患者出现严重炎症反应时，《治疗方案》建议静脉注射乌司他丁来抑制炎症反应。

2月2日，在四川省抗击新型冠状病毒肺炎疫情社会舆情信息榜中，省委员谭正怀建议试用乌司他丁治疗新型冠状病毒肺炎中重症患者，已被采纳并报省政协报送全国政协[14]。

2月9日，北美华人医师联盟等协会邀请武汉同济医学院附属协和医院一线传染病医师童巧霞教授分享新型冠状病毒的临床治疗经验。多位美国重症临床专业人士分享了他们在美国管理和治疗ARDS的经验。 （急性呼吸窘迫综合征）药物选择：在药物组合方面，武汉协和医院患者最常用的药物有乌司他丁；关于炎症风暴，美国呼吸科同仁认为激素可能在炎症风暴的最后阶段无效[15]。

2月10日，遵义医科大学附属医院重症医学科主任付小云在支援湖北抗击COVID-19的15天后，总结了COVID-19的治疗策略。策略之一是“平衡维持体内平衡”和免疫调理治疗。推荐乌西。他汀类药物维持器官功能稳态和内环境稳态[16]。

综上所述，乌司他丁可以通过中断“细胞因子风暴”来保护器官功能并维持体内平衡，从而阻断多器官功能障碍综合征的全身炎症反应的进一步发展。同时，不存在大剂量糖皮质激素引起的严重并发症。

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