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《中国传染病杂志》2021年3月，第39卷第3期，第139-144页
引用这篇文章
中华医学会肝炎防治基金会、中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会。阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程（2021）[J].中国感染病杂志, 2021, 39(03):139-144.
概括
世界卫生组织提出到2030年消除对公众健康构成威胁的病毒性肝炎。阻断乙肝病毒母婴传播是消除病毒性肝炎的关键，也是乙肝防治领域的热点话题。治疗。为规范乙型肝炎母婴传播临床管理，降低乙型肝炎母婴传播发生率，中国肝炎防治基金会组织专家编写了《乙型肝炎母婴阻断临床管理》。 -乙型肝炎病毒的儿童传播》基于最新研究进展和最近发布的指南。 《进程（2021）》，该进程包括妊娠管理和产后随访过程中的10个环节，其中筛查、抗病毒治疗和婴儿免疫是核心内容。
关键词
乙型肝炎；母婴传播；临床管理
基金项目
2016年5月，世界卫生大会通过了《全球卫生部门病毒性肝炎战略（2016-2021年）》，提出了到2030年（含2030年、2015年）消除病毒性肝炎对公共卫生威胁的目标。病毒性肝炎新发感染率降低90%，病毒性肝炎导致的死亡率降低65%）[1]。其中，消除乙型肝炎（以下简称乙型肝炎）对公众健康的威胁，需要将5岁儿童乙型肝炎病毒感染率降低至0.1%。母婴传播是乙型肝炎的重要传播途径。阻断乙型肝炎母婴传播是消除乙型肝炎的关键。加强对慢性乙型肝炎感染孕妇及其婴儿的规范化管理，是切断乙型肝炎母婴传播的有效措施。近年来，国内外实施的消除病毒性肝炎战略，为消除乙型肝炎母婴传播提供了有利契机。为进一步规范我国乙型肝炎母婴传播临床管理，中国肝炎防治基金会组织专家编写出版了《乙型肝炎母婴传播临床管理流程》 2017年[2-3]。这一管理流程已在临床上广泛采用，阻断乙型肝炎母婴传播，对预防乙型肝炎母婴传播起到了积极的促进作用。近年来，阻断乙型肝炎母婴传播已成为公共卫生领域的热点话题，围绕这一热点话题的相关研究也取得了显着进展。参考近期发布的预防乙型肝炎母婴传播指南或共识以及国内外最新研究成果[4-15]，第一版《乙型肝炎母婴传播临床管理流程》更新《儿童乙型肝炎拦截》，帮助临床医生更新理念，为阻断乙型肝炎母婴传播提供标准化临床管理流程。
1. 孕妇乙型肝炎病毒感染的筛查
我国是乙型肝炎中高流行区，一般人群HBsAg阳性率约为6.1%[16]，孕妇HBsAg阳性率约为6.3%[17]。对孕妇进行乙型肝炎病毒感染血清学标志物的普遍筛查是实施乙型肝炎母婴传播的第一步。我国预防艾滋病、梅毒、乙肝母婴传播，要求所有妊娠早期妇女均应进行艾滋病、梅毒、乙肝筛查[18]。 HBV 血清学标志物筛查应包括 HBsAg 和抗 HBs。如果孕妇的 HBsAg 呈阴性，通常表明她没有感染 HBV。应为她提供常规妊娠护理服务，并应告知她的丈夫她是否感染乙型肝炎病毒。如果孕妇HBsAg呈阳性，则表明其患有乙型肝炎病毒感染。她需要详细询问自己的病史和家族史，并根据管理流程进行评估。乙型肝炎病毒感染相关病症。由于乙型肝炎往往在家庭中聚集，因此建议家庭成员进行乙型肝炎筛查。
2. HBV感染的评估和治疗
HBsAg阳性孕妇需要进行HBeAg、抗-HBe、HBV DNA水平、肝功能生化指标以及上腹部超声检查，以确定是否有肝炎活动性和阶段性纤维化。应特别注意肝硬化的存在。
1. HBV DNA阳性，ALT显着异常，≥5×正常值上限（ULN），排除其他引起ALT升高的相关因素（如药物、脂肪肝等），或诊断为：肝硬化。经传染病或肝病专家评估并征得患者知情同意后，建议给予富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）抗病毒治疗。
2.如果HBV DNA阳性，ALT为（1～<5）×ULN，总胆红素<2×ULN，可继续观察。如果观察期间ALT≥5×ULN，或总胆红素≥2×ULN，则按上述“2.1”进行；若ALT＜1×ULN，则按“2.3”处理；若随访至妊娠24周，ALT仍为(1～＜5)×ULN，经患者知情同意后，给予TDF抗病毒治疗。
3.如果HBV DNA阳性，ALT正常，且无肝硬化迹象，可暂停治疗，继续观察肝功能。随访期间，若ALT持续升高（ALT≥1×ULN），按“二.1”处理。或“II.2”。根据 ALT 水平。关注总胆红素和PTA的检测结果。用于确定肝损伤的严重程度。
4.如果HBV DNA低于检测下限，则表明患者可能处于非活动期。建议在怀孕24周时复查HBV DNA。如果仍低于检测下限，则无需干预。
对于患有活动性乙型肝炎且需要抗病毒治疗的孕妇，TDF是治疗的首选。如果患者患有骨质疏松症、肾损伤或导致肾损伤的危险因素，可以使用富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。对待。
3. 抗病毒治疗阻断乙型肝炎母婴传播
对于乙型肝炎病毒载量高的孕妇，孕晚期进行抗病毒治疗，结合新生儿乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（B，HBIG）疫苗接种，可以进一步降低乙型肝炎母婴传播的发生率，而无需增加胎儿的不良妊娠结局[9-11]。因此，孕期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播已被广泛接受并应用于临床，对消除HBV母婴传播起到积极作用[15]。
肝功能正常且疾病评估后未服用抗病毒药物的孕妇应在孕中期检测HBV DNA水平（建议使用高灵敏试剂检测）。根据乙肝病毒DNA水平，决定是否需要抗病毒治疗来阻断母婴之间的乙肝病毒传播。传播。如果无条件定量检测出HBV DNA，则可以将HBeAg作为替代指标，对HBeAg阳性患者进行抗病毒治疗[6]。
1.若孕妇HBV DNA≥2×10 5 IU/mL，经知情同意，可在妊娠28周时给予TDF抗病毒治疗。如果孕妇患有骨质疏松、肾损害或导致肾损害的高危因素，或有严重胃肠道症状，可选择TAF或替比夫定（）。分娩前应检查 HBV DNA，以了解抗病毒治疗的效果以及 HBV 母婴传播的风险。
TAF在我国获批上市后，已初步用于阻断母婴传播的临床研究和临床实践。现有数据表明，TAF对于阻断妊娠期乙型肝炎病毒母婴传播是有效且安全的。 TAF有望成为妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播的新选择[13-14]。
2.孕妇HBV DNA低于2×10 5 IU/mL，乙型肝炎母婴传播的风险较低。一般新生儿乙肝疫苗+HBIG免疫即可预防，无需抗病毒治疗。
3.对于怀孕28周后首次就诊的孕妇，如果HBV DNA≥2×10 5 IU/mL，仍建议尽快给予抗病毒治疗。
4. 分娩和新生儿护理
1.分娩方式：关于分娩方式与乙型肝炎母婴传播的关系，现有研究结果并不一致。尽管有研究表明，剖宫产可以降低病毒载量较高的孕妇所生婴儿的HBV感染发生率[19-20]；然而，荟萃分析结果表明，分娩方式与HBV母婴传播风险之间并无明确关系[21]，剖宫产并没有降低母婴传播风险HBV 的传播，因此不建议根据 HBV DNA 水平或 HBeAg 状态来选择分娩方式。应根据产科指征确定分娩方式。
2、新生儿护理：新生儿出生后立即转移至复苏台，远离母血污染的环境；彻底清除体表的血液、粘液和羊水；处理脐带前，需将脐带表面的血液及其他污染物再次清洗干净，按操作程序安全剪断脐带。
5. 停药时机
孕期服用抗病毒药物的母亲停止抗病毒药物的时机取决于孕期抗病毒治疗的目的：①以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇进行HBV、HBsAg、HBeAg定量交付后将进行测试。如果HBsAg和/或HBeAg水平明显下降，表明抗病毒治疗有效，可以继续抗病毒治疗。如果 HBsAg 和/或 HBeAg 水平没有明显下降，则在分娩后立即停止服药。 ②以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇产后不能停药，应长期接受抗病毒治疗。
6. 婴儿免疫力
新生儿免疫接种是阻断乙型肝炎母婴传播的最重要措施。对于母亲HBsAg阳性的新生儿来说，第一剂乙肝疫苗和HBIG的接种时机非常关键。乙型肝炎疫苗与HBIG的联合免疫应在出生后12小时内尽快完成[2,22]； HBsAg阴性母亲新生儿的第一剂乙肝疫苗应在出生后12小时内尽快完成。
1.常规接种：将重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL接种于新生儿大腿前侧肌肉或上臂三角肌，并于对侧相应部位注射HBIG 100IU。同时，在1个月大和6个月大的时候。第二剂和第三剂乙型肝炎疫苗的注射剂量相同。
2.正常新生儿的免疫：①HBsAg阳性母亲的新生儿，出生后12小时内注射重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL+HBIG 100IU，1月龄、6月龄注射1次。重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL； ②对于母亲HBsAg结果未知的新生儿，将按母亲HBsAg阳性对待，即在出生12小时内接种重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL+HBIG 100IU，并尽快检测母亲的HBsAg，确定母亲是否HBsAg阳性，并及时按规定为婴儿接种乙肝疫苗； ③ HBsAg 阴性母亲的新生儿，出生 12 小时内接种重组酵母乙型肝炎疫苗 10 μg/0.5 mL，1 岁和 6 个月龄儿童各注射 1 针重组酵母乙型肝炎疫苗10 微克/0.5 毫升。
3.低体重儿（<2 000 g）或早产儿（胎龄<37周）的免疫：①HBsAg阳性母亲的低体重儿或早产儿，应在12小时内尽快完成联合免疫出生的。即接种重组酵母乙肝疫苗10μg/0.5mL+HBIG 100IU，并在1、2、7月龄各注射1次重组酵母乙肝疫苗10μg/0.5mL。 ②对于母亲HBsAg结果未知的低体重儿或早产儿，出生后12小时内尽快完成联合免疫，即接种重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL+HBIG 100IU，并检测尽快检测母亲的HBsAg，以确定母亲是否患有HBsAg阳性，婴儿应按规定及时接种乙肝疫苗。 ③对于HBsAg阴性母亲的低体重婴儿或早产儿，最好在出生后12小时内接种第一剂重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL，并在1天注射一次重组酵母乙型肝炎疫苗。 、 2 和 7 个月大。疫苗10微克/0.5毫升；重组酵母乙型肝炎疫苗 10 μg/0.5 mL 也可在出院时或 1 月龄时接种，2 月龄和 7 月龄时接种一剂 10 μg/0.5 mL 乙型肝炎疫苗。
4、危重新生儿的免疫：如果新生儿出生体重极低（<1500g）或有严重出生缺陷、严重窒息、呼吸窘迫综合征等，应在出现生命体征后尽快接种疫苗稳定。 [参考低出生体重儿（<2000g）或早产儿（胎龄<37周）的免疫]。
5、疫苗接种延迟的处理：为了保证婴儿乙肝疫苗接种的效果，建议严格按照0-1-6接种时间表进行。尤其是HBsAg阳性母亲所生的新生儿，尽量不要拖延接种疫苗。如果宝宝有特殊情况，无法如期接种第二剂乙肝疫苗，可以推迟接种，但最长不超过3个月。 6个月大时仍可注射第三剂疫苗。
7. 母乳喂养
母乳喂养不会增加婴儿的乙型肝炎病毒感染率[23-24]。感染乙肝病毒的母亲可以在产后进行母乳喂养。无需检测母乳中的 HBsAg 和/或 HBV DNA。
1.未服用抗病毒药物的母亲所生的新生儿，可在接受标准化联合免疫后进行母乳喂养[2-8]。母乳喂养不会增加乙肝病毒母婴传播的发生率。如果母亲在母乳喂养期间出现乙型肝炎活动，可按照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中CHB患者的治疗原则给予抗病毒治疗[4]。如果母亲接受 TDF 治疗，她就可以母乳喂养。
2.以阻断乙型肝炎母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后可停止服用抗病毒药物，婴儿接受联合免疫后可进行母乳喂养。
3.孕妇因治疗乙型肝炎而服用抗病毒药物，产后应继续服用。如果服用TDF治疗，由于母乳中TDF的药物含量很少[25]，婴儿可以母乳喂养。
8. 妈妈产后随访
感染 HBV 的母亲在分娩后可能会出现 ALT 升高。研究表明，约28%的HBV感染母亲在产后24周内出现肝功能异常，孕妇高HBV DNA载量是产后肝功能异常的危险因素[26]。
1.产后继续服用抗病毒药物者，应按照CHB患者随访计划进行随访。产后1年内每3个月复查肝功能、HBV DNA，每6个月复查HBV血清学标志物、AFP、上腹部超声。和肝脏瞬时弹性成像。
2.对于产后停止服用抗病毒药物和未服用抗病毒药物的产妇，应在产后6～8周复查肝功能生化指标和HBV DNA。如果肝功能正常，产后每3个月复查一次肝功能和HBV DNA；如果肝功能异常且符合抗病毒治疗指征，则应启动抗病毒治疗。
9. 婴儿接种疫苗后的血清学检测
对于HBsAg阳性母亲所生的婴儿，完成乙肝全程免疫后1～2个月，需要抽取静脉血检测HBV血清学标志物，至少包括HBsAg和抗HBs。建议采用定量检测方法。如果HBsAg阳性，还需进一步检测HBV DNA水平和肝功能生化指标，每6个月进行随访，复查肝功能生化指标和病毒学指标。
10.婴儿乙型肝炎免疫效果评价
1.免疫成功：婴儿完成乙肝免疫全程后1个月随访，HBsAg阴性但抗-HBs阳性（抗-HBs≥10mIU/mL），则免疫成功。如果抗-HBs<100 mIU/mL，则为低反应；如果抗-HBs≥100 mIU/mL，则为中度或强反应。无论低反应还是中强反应，都无需再次接种乙肝疫苗。
2.免疫无反应：婴儿完成乙肝全程免疫后血清学检测结果显示HBsAg阴性，抗-HBs<10mIU/mL。无论抗HBe、抗HBc是否阳性，均需按照0-1-6程序重复免疫，仍使用重组酵母乙型肝炎疫苗10μg/0.5mL。完成重复接种1个月后，再次检测HBsAg和抗HBs，以了解免疫反应和HBV感染情况。
3.免疫失败，发生乙肝母婴传播：婴儿完成乙肝疫苗全程免疫后1个月随访，结果为HBsAg阳性，伴或不伴HBeAg阳性。乙肝母婴传播的婴儿需要进行乙肝DNA和肝功能检测，并作为慢性乙肝感染进行随访。若出现肝炎活动性，应及时进行抗病毒治疗。治疗儿童乙型肝炎可选择α干扰素、恩替卡韦或TDF。
将上述10个环节的要点总结成管理流程图（图1），方便临床参考。
十一、需要解决的问题
1、抗乙肝新药TAF能否用于阻断乙肝母婴传播：我国已于2018年批准TAF用于治疗CHB。TAF作为TDF的改进版本，降低了不良反应的发生率肾损伤和骨密度下降等事件。已获得美国肝病学会、欧洲肝病学会、中华医学会感染病学分会、肝病学分会制定的乙型肝炎防治指南推荐。它是抗乙肝病毒的一线药物。
既然TAF比TDF更安全，那么它可以用来阻断妊娠期间乙肝病毒的母婴传播吗？国内外学者对此问题进行了临床研究并发表了初步研究结果。根据已发表的研究结果，TAF在阻断HBV母婴传播方面具有良好的疗效和安全性，有望成为阻断HBV母婴传播的新选择[13-14]。未来需要开展更严格的随机对照研究，为TAF阻断乙肝母婴传播提供更高水平的循证医学证据。
2. 不使用 HBIG 阻断母婴传播计划：对 HBV 感染母亲的新生儿在出生 12 小时内注射乙型肝炎疫苗和 HBIG。这是阻止乙型肝炎病毒母婴传播的标准计划。已在国内外得到广泛应用，并取得了良好的效果。阻隔效果好。然而，在欠发达国家和地区，HBIG的可及性很低。在缺乏HBIG的情况下，孕期抗病毒干预联合婴儿乙型肝炎疫苗接种的阻断作用是一门具有实际意义的新科学。问题。国内已开展多中心临床试验来研究这一问题。
3、怀孕期间服用抗病毒药物的安全性：已发表的研究表明，怀孕期间服用抗病毒药物对胎儿的生长发育没有不良影响，不会增加出生缺陷的发生率，不会影响婴儿的骨代谢出生后。以及生长和发育[11-12,27-28]。然而，由于抗病毒治疗从妊娠晚期开始，以防止乙型肝炎母婴传播，目前大部分安全性数据来自于妊娠晚期抗病毒药物的使用。然而，妊娠24周前，尤其是妊娠12周前服用抗病毒药物的安全性数据却很少，特别是比较妊娠不同阶段抗病毒治疗安全性的研究。
美国于1989年建立了抗逆转录病毒妊娠登记处（anti-APR），以检测与妊娠期间抗逆转录病毒药物暴露相关的婴儿畸形。 APR 是一项国际性、自愿性、前瞻性队列研究，目前已登记了 24,258 名在怀孕期间接触抗病毒药物的孕妇的数据[27]。我国孕妇乙型肝炎病毒感染率约为6.3%[17]。每年约有100万孕妇感染乙型肝炎，孕期服用抗病毒药物的孕妇人数不断增加。因此，我国有必要建立妊娠期接受抗病毒治疗的孕妇登记制度，为基于大数据的抗病毒药物妊娠安全性研究奠定基础。
4、产后停止服用抗病毒药物的母亲的随访：已发布的相关指南（共识）建议，服用抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的母亲可以在产后停止服用抗病毒药物。然而，在临床实践中发现，有些病例是在妊娠晚期开始的。对于接受抗病毒治疗的母亲，产后复查HBV DNA低于检测下限，且HBsAg和/或HBeAg水平明显下降，提示她们可能尚未处于HBV感染的免疫耐受期，因此继续抗病毒治疗是必要的。有望取得良好的成果。目前缺乏对乙型肝炎病毒感染母亲产后停止用药的长期随访研究。对产后停药的母亲建立随访队列，观察其病毒学、血清学和生化指标的变化，可以为优化产后管理提供依据。
参考
首席法官
庄辉（北京大学医学部基础医学院病原微生物教研室）
主编
侯金林（南方医科大学南方医院感染科）
写作专家（按姓氏拼音排序）
陈中丹（世界卫生组织驻华代表处）、崔富强（北京大学公共卫生学院）、丁阳（中国医科大学附属盛京医院感染科）、窦晓光（北京大学附属盛京医院感染科）中国医科大学)、高云飞(南方医科大学南方医院增城分院妇产科)、郭国荣(南京中医药大学附属南京医院南京市第二医院妇产科),侯金林（南方医科大学南方医院感染科）、贾继东（首都医科大学肝病中心、北京友谊医院）、李杰（北京大学医学部基础医学院病原微生物教研室）中心）、李增德（中国肝炎防治基金会）、刘迎霞（深圳市第三人民医院感染科）、刘志华（南方医科大学南方医院感染科）、毛庆（传染病研究所）陆军军医大学西南医院）、王爱玲（中国疾病预防控制中心妇幼保健院）、王伟（深圳市宝安区妇幼保健院预防保健科）、魏来（北京清华长庚医院肝胆胰疾病中心）、夏建红（广东省妇幼保健院卫生科）、谢青（上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科）、杨希忠(中国肝炎防治基金会)、尹雪茹(南方医科大学附属南方医院感染科)、张华(首都医科大学附属北京佑安医院妇产科)、张晓云(感染科)山西医科大学第一医院疾病科）、张文宏（复旦大学附属华山医院感染科）、庄辉（北京大学医学部基础医学院病原微生物教研室）
利益冲突 |
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发表于 2024-10-13 08:12:44
