Nature：开发区域选择性和化学选择性俱佳的氧化 C(sp3)-H 甲基化方法

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介绍

分享一项方法论研究成果，发表在《

第一作者：冯凯博

通讯作者为M.

本研究报告了晚期氧化 C(sp3)-H 甲基化。该方法具有很好的适用性，可用于复杂化合物和药物的后期甲基化。

介绍

药物化学中存在“神奇的甲基效应”，特别是在相邻的 (α) 杂原子中引入甲基，这已被证明可以显着提高生物活性分子的效力。

从上图中的例子我们可以看出，分子中甲基化后，药理活性存在显着差异。甲基化活性甚至比其亲本还要活跃两千多倍！

然而，现有的甲基化方法适用范围较窄，难以应用于复杂的化合物。

为此，作者开发了一种具有优异区域选择性和化学选择性的氧化C(sp3)-H甲基化方法，适用于药物和天然化合物的后期功能化。

作者试图通过羟基化中间体氧化 N- 和 O- 杂环中的 C(sp3)-H 甲基化，然后形成亚胺或氧鎓离子并甲基化（图 1b）。

在此过程中，主要解决的问题有：

1) 对映选择性

2）位点选择性

反应探索

为了反应探索和优化，作者选择N-芳基丁内酰胺2作为模型底物来探索反应：

以吡啶四氢吡咯锰配合物1为催化剂，发现在反应式所列标准条件下，可得到甲基化为主产物，即化合物3为主产物

如果没有三甲基铝等甲基化试剂，则反应后不会生成甲基化产物3，主要产物为羟基化合物4a；如果增加过氧化氢当量，将产生氧化产物4b作为主要产物

作者尝试了不同的羟基活化试剂，均能以中等收率得到甲基化产物3，发现DAST或DAST是最好的试剂，分离收率分别为64%和63%。

适用范围

经过对上述条件的摸索，得出最佳反应条件

作者将此方法应用于不同类型的基材：

结果表明，在最佳反应条件下，该方法适用于广泛的N杂环化合物，且反应具有良好的选择性；此外，选择性甲基化也可以在O杂环化合物中成功进行。

此外，作者将这种方法延伸到了后来的药物改造中：

大量应用案例证明该方法在药物后期甲基化修饰中的良好应用。

这将极大地推进药物开发进程

评论

这是一篇比较短的文章，但却发表在顶级期刊《》上，可见这项研究的重要性。

溶解化学并一起进行全合成