新冠口服特效药出现，疫苗股为何集体跳水？

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面对疫情，疫苗始终比药物更重要

文/欣颖 赵天宇 希娜

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2021年11月5日，跨国制药公司辉瑞公布了其抗新冠病毒联合疗法的数据，该疗法降低了2/3期临床试验患者的住院或死亡风险。这比默克公司的数据要好，默克公司前一天在英国批准了世界上第一个针对 COVID-19 的口服抗病毒药物。

COVID-19的口服特效药似乎给资本市场带来了结束COVID-19疫情的希望。 11月4日，消息公布当天默沙东（MRK.N）股价上涨2.1%，次日辉瑞收涨10.86%。受此影响，疫苗股集体暴跌。美国创新疫苗公司（，MRNA.O）股价11月4日、5日连续两日下跌，跌幅超过15%；德国公司(BNTX.O)11月股价5日下跌20.92%。

流行病学界并不像资本市场那么乐观。 “面对重大疫情，疫苗始终比药物更重要。”香港大学生物医学学院教授金冬燕表示。在他看来，虽然特定药物有用，但要结束传染病引起的大流行，疫苗远比药物更有效。

尽管如此，包括中国企业在内的创新药企仍在努力寻找特效药物。中国创新药企的研发进展如何？它能否与跨国制药公司合作，为世界带来结束新冠病毒疫情的希望？

“特定药物”何时进入中国？

除英国外，尚无其在其他国家上市的消息。然而，默克正在向全球许多国家的监管机构提交申请。该公司向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的紧急使用授权申请目前正在审核中；欧洲药品管理局已开始对默克公司提交的上市许可申请进行滚动审查。

至于该药何时申请进入中国市场，截至发稿，默沙东尚未回应。

对于进入中国市场所需的时间，中国药监系统的一位内部人士认为，根据经验，不经过三期临床试验就可能进入中国，“但最终的意见还需要评估”。

2020年10月，国家食品药品监督管理局药品审评中心发布《境外上市及境内未上市药品临床技术要求》，其中提到境外药品境内上市审批应根据临床需要判断中国患者。其中之一是关于流行病的。

作为全球首个COVID-19特效药，默沙东在临床需求方面具有优势。另一个重要的判断是药物是否安全有效，尤其是是否具有种族敏感性。

如果该药物的全球数据能够支持该药物安全有效，且不存在种族因素，国外数据可以作为支持其在中国上市的证据之一。如果全球数据中有中国人群的相关数据，并且评估对中国患者的获益大于风险，则该药物可以直接批准上市。

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“关键是中国目前的COVID-19患者较少，市场需求也很少。对于企业和监管部门来说，没有足够的动力将这种药物快速推向中国市场。”一位生物制药公司负责人分析，“如果其海外临床试验数据得到认可，进入中国会非常快。比如进口九价宫颈癌疫苗，八天就获批上市。”

定价方面，两款药物针对不同市场都有计划。辉瑞的定价策略是根据各国的收入水平进行分层定价。高收入和中高收入国家的物价高于低收入国家。

一个疗程持续五天，费用约为 700 美元。为了增加该公司的 COVID-19 特定药物在低收入和中等收入国家的使用，默克已与药品专利池 (MPP) 达成了许可协议。此外，默克还与印度一家仿制药制造公司达成许可协议，在获得当地监管部门批准或紧急授权后，加速在100多个中低收入国家或地区使用COVID-19药物。

同时，默沙东和辉瑞均有意授权相关药物的知识产权，以便其研发的新型口服小分子药物可以在其他国家复制和上市。

中国“特效药”仍在迎头赶上

目前，中国在针对COVID-19的“特效药”研发方面也取得了突破。

在大分子中和抗体药物的研发方面，我国的研发进展与世界其他地区相似。此前，美国FDA紧急授权三种新冠病毒中和抗体疗法，其中包括中国制药公司君实生物和跨国制药公司礼来公司开发的联合疗法。

与此同时，腾盛生物制药与清华大学、深圳市第三人民医院合作，已向美国FDA提交了其研发的中和抗体药物联合疗法的紧急使用授权申请。其III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，COVID-19重症高危门诊患者的住院和死亡风险降低了78%。绿叶制药和国药生物都在临床阶段取得了进展。

“中和抗体的缺点是需要静脉注射，患者依从性没有口服药物高。而且，默沙东的小分子口服药物定价约为中和抗体治疗成本的三分之一。在生产方面在运输和运输方面，小分子口服药物更有优势。”依依创始人程增江表示。

默克公司的COVID-19药物获得批准后，COVID-19中和抗体制药公司的股价立即受到影响。美国公司（REGN.O）下跌近6%，另一家美国公司Vir（VIR.O）补充称其业绩不及预期。等因素，下降近15%。

在小分子COVID-19药物方面，也有不少中国企业亮相。 2021年7月，苏州薰药业的普克鲁胺在巴拉圭获得紧急使用授权。这种药物最初是用于治疗前列腺癌，后来被发现可以作为雄激素受体（AR）拮抗剂，可能阻止新冠病毒进入细胞。

“这款药物在巴西的临床试验中表现出了良好的数据，但这些领域的临床数据很难获得美国、欧盟等监管强国的药品监管机构的批准，临床试验仍需等待在发达国家进行。”上述生物药企负责人分析，这对于中国创新药企来说是一笔不小的成本。

开拓药业创始人、董事长佟友智向财经·健康表示，普克鲁胺正在14个国家开展三项国际多中心临床试验，参与国家包括美国、中国、菲律宾、巴西等。目前，该药首个包括美国在内的国际多中心COVID-19轻度临床III期试验已完成过半患者入组，中期III期临床数据预计即将发布十二月。中国参与的国际多中心临床试验最快可能于11月开始招募患者。

作为抗癌药物研发时，开拓药业在普克鲁胺上的投资已超过4亿元。转入COVID-19研发后，公司计划研发总投入超过10亿元。据佟友志介绍，目前成本已经超过一半。其中，三项国际多中心临床试验需要近亿美元，生产投资也占研发费用的大部分。

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更多企业正在选择与默克相同的路线，希望在核苷类抗病毒药物上取得突破。

瑞德西韦是全球首个获批治疗COVID-19的药物，也是核苷类药物，但其疗效一直存在争议。世界卫生组织 (WHO) 进行的一项大型试验得出的结论是，“未能证明该药物可有效治疗 COVID-19”。它对于减少 COVID-19 患者的全因死亡具有显着的好处。”

在一位生物制药研发公司高管看来，“虽然瑞德西韦一直备受争议，但2020年28亿美元的销售额仍然非常可观，如果公司取得突破，值得期待。”

一些公司选择在瑞德西韦的基础上进行改进。君实生物与苏州望山望水生物制药有限公司达成合作，共同开发口服核苷类抗COVID-19候选药物VV116。该药已向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请（IND），乌兹别克斯坦的IND已获批。此外，南方科技大学张旭木等人的相关项目还处于临床前研究阶段。

也有不少制药公司试图突破其他核苷类药物。例如，河南瑞尔生物科技有限公司有一款抗HIV口服药物已上市，并正在巴西进行III期临床试验，用于治疗中重度COVID-19患者。公司还拥有大量的资金支持。今年8月，宣布完成1亿美元B轮融资，用于产品研发、临床项目注册和商业化。

辉瑞的主要作用机制是作用于病毒复制过程，抑制新冠病毒复制过程中裂解多聚蛋白的3CL蛋白酶的活性。据广东中生瑞创生物科技有限公司董事长陈晓欣介绍，基于同样的机制，中国科学院上海药物研究所研发出临床候选化合物DC-，目前正在中国进行临床试验。美国前沿生物制药公司。该药通过注射给药。

程增江认为，小分子药物的化学合成容易，中国研发企业模仿和跟进也很快，但总体仍缺乏原创研究能力。 “这个时候，老牌跨国药企的积累和实力就会显现出来，他们就能找到真正能引起全球浪潮的新药。”

上述中国药品监管系统内部人士也表示，中外研发企业的核心差距不在于医药技术，而在于基础研究转化研究能力和临床试验组织实施能力。

辉瑞曾公开披露，其基本结构来自于2002年至2003年间针对SARS病毒发现的3CL蛋白酶抑制剂，但当时无法制成口服剂型。新型冠状病毒爆发后，辉瑞立即想到了这种正在研发的化合物。经过不断优化，口服生物利用度从1.4%提高到50%。

“很少有中国大型药企组织大量资源和人力投入新冠病毒药物的研发。”上述生物制药公司负责人表示。 “当然，我们必须考虑到目前中国市场需求的不足，以及这个研发过程的成本巨大。”

神奇药物能阻止冠状病毒大流行吗？

面对巨大的研发投入和临床试验的诸多不确定性，国内外研发力量仍面临困难。特定药物能否终结全球 COVID-19 疫情？

作为全球首个获得批准的 COVID-19 特效药物，英国卫生和社会福利大臣萨吉德·贾维德 (Sajid Javid) 称默沙东为“游戏规则改变者”。不过，不少流行病学家在接受《财经健康》采访时却并不那么乐观。他们认为，特定的COVID-19药物的出现并不能从根本上改变传染病大流行的现状。

在第一个“特效药”问世之前，英国、新加坡等国已逐步放松政策，采取与新冠病毒共存的策略。从9月份开始，英国民众开始接受新冠病毒疫苗的加强注射。牛津大学医学院终身教授、流行病学家陈正明告诉《财经健康》：“预计不会对疫情和防疫政策产生任何影响，因为药物主要用于改善预后，而且适用范围可能不会太广。”

一位不愿透露姓名的流行病学家也认为，如今，抓紧时间建立人群免疫屏障更为重要。药物可以在减少危重病人数量、缓解医疗拥挤方面发挥作用。但想要控制疫情，就必须依靠疫苗。

全球对流感大流行的反应可能对控制 COVID-19 疫情产生一些影响。

由于流感病毒的表面抗原经常发生变化，感染一种流感病毒后产生的免疫力不能保护身体免受其他流感病毒的侵害。因此，要预防流感病毒大流行，需要每年设计新的流感疫苗，以匹配正在传播并预计会引起下一次流行病的病毒。这是世界上大多数国家应对流感大流行的常见做法。

世卫组织在《季节性流感和年度流感疫苗接种对公共卫生的影响》文件中提到：对于大多数国家来说，安全有效的灭活疫苗一直是预防流感的基础。 。

流感疫苗能在多大程度上预防流感病毒流行并防止医疗短缺？上述文献披露的数据显示，如果流感疫苗的抗原与正在流行的流感病毒良好匹配，可以保护70%至90%的健康成年人免于出现临床疾病。对于不住在疗养院或疗养院的老年人来说，接种流感病毒疫苗不仅可以在流感流行季节减少25%至39%的住院人数，还能将总体死亡率降低39%至75% %。

金冬燕认为，与疫苗相比，世界上很少有病毒感染能够完全通过药物控制。此外，在他看来，药物在面对病毒传播时也存在诸多不足。

大多数抗病毒药物需要在感染早期服用，越早越好，否则效果会大打折扣。金冬燕认为，最佳服药时间很难把握。当大多数人被诊断出来时，再服用药物就已经太晚了。

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另一方面，病毒在药物的选择性影响下很容易发生变异，导致抗病毒药物产生耐药性。

一个典型的例子是金刚烷胺，一种最初用于抑制流感病毒的抗病毒药物。 1966年亚洲流感流行期间，美国批准该药作为预防药物，后来又于1976年确认其作为流感病毒的治疗药物。然而，随着金刚烷胺药物的广泛使用，耐药性越来越多。不同地方都发现了流感病毒株。

2006年《中华医学杂志》发表的一篇文章，重点关注了北京流感季节出现的流感毒株对金刚烷胺的耐药情况。主要作者来自中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家流感中心。

研究发现，2003年至2005年，北京出现的41个A3型流行毒株中，有30个对金刚烷胺药物耐药，占75%。耐药菌株的突变表明31位氨基酸被天冬氨酸取代。

这一比例明显高于此前的其他监测数据。 1989年，一项为期10年的甲型流感病毒金刚烷胺耐药性监测研究表明，仅观察到少数耐药株。日本的一项调查显示，1999年至2000年，A3型流感病毒耐药株数量为32.7%，2000年至20001年为42.9%。

在上述论文中，研究人员认为，耐药性迅速增加的原因之一是药物中金刚烷胺的比例过高。据不完全调查，当时国内的一些抗感冒药物中普遍含有金刚烷胺，以便同时治疗普通感冒和流感。金刚烷胺类药物的广泛使用导致更多耐药菌株的出现。

2018年，加拿大公共卫生局对从不列颠哥伦比亚省等地采集的47种流感毒株进行检测，发现43种对金刚烷胺耐药，占91%。该部门建议医疗保健提供者在当前流感季节不要使用金刚烷胺作为治疗或预防流感的药物，因为测试发现当时传播的病毒对金刚烷胺具有抗药性。

上述不愿透露姓名的流行病学专家认为，特效药物的出现一定是好消息，但控制疫情不能依靠一类药物，需要综合运用疫苗、药物等措施。

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